Amerika im Jahr 1899. Die Zeiten des Wilden Westens neigen sich dem Ende zu. Die Behörden bringen die letzten verbleibenden Gesetzlosen nach und nach zur Strecke. Wer sich nicht ergibt oder dem Gesetz stellt, wird umgebracht.

Nach einem missglückten Raub in der Western-Stadt Blackwater müssen Arthur Morgan und die Van der Linde-Bande die Flucht ergreifen. Während Bundesagenten und die besten Kopfgeldjäger des Landes ihnen dicht auf den Fersen sind, muss die Bande rauben, stehlen und sich den Weg durch die rauen Landschaften im Herzen Amerikas freikämpfen, um zu überleben. Da die Bande innerhalb gespalten ist und auseinanderzubrechen droht, muss Arthur sich zwischen seinen eigenen moralischen Vorstellungen und der Treue zur Bande entscheiden, die ihn aufgezogen hat.

Red Dead Redemption 2 wurde von den Machern von Grand Theft Auto V und Red Dead Redemption entwickelt und erzählt eine epische Geschichte aus den frühesten Tagen des modernen Zeitalters.